病史简介主诉

患者男性，64岁，浙江绍兴人。因“反复发热伴咳嗽9月余”来我院就诊。

现病史年9月

患者因畏寒发热4天，医院就诊，查白细胞（WBC）6.4×/L，血红蛋白（Hb）g/L，血小板（PLT）×/L，结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT.TB）阳性（A孔16，B孔＞20），增强CT示右中下肺多发团片影，右肺门及纵隔多发淋巴结肿大。纤维支气管镜、肺泡灌洗液未见明显异常。医院予拉氧头孢+左氧氟沙星+阿奇霉素抗感染治疗。患者诉治疗后体温平稳，但仍有咳嗽咳痰等症状，胸部CT病灶较前无明显变化。

年10月27日

医院CT引导下行肺穿刺，病理会诊诊断为“真菌性肉芽肿性炎，形态可符合隐球菌”。临床诊断为肺隐球菌病，予氟康唑0.4g每日一次口服抗感染治疗。治疗后患者症状好转，体温平稳，年11月27日复查胸部CT示病变有吸收。

年12月

患者再次出现低热，复查胸部CT示肺内病灶较前增多增大，予氟康唑+头孢地尼抗感染后体温平稳。出院后继续口服氟康唑抗真菌治疗，并于医院随访，胸部CT随访未见病灶明显扩大。

年5月底

患者再次出现胸闷、发热，胸闷逐渐加重，伴呼吸不畅感，体温波动于38~39℃，咳多量白痰。于医院查胸部CT示右胸腔大量积液，考虑真菌感染，继续予氟康唑抗真菌治疗，胸腔引流约ml黄色澄清液体。

为进一步诊治，患者转入我院门诊，门诊查隐球菌凝集试验（-），T-SPOT.TB阳性（A孔＞80，B孔＞），C反应蛋白（CRP）＞mg/L，血沉91mm/h。门诊诊断为结核性胸膜炎？肺真菌病？为进一步诊治于年6月14日入我科诊治。

既往史

患者出生于原籍。否认疫区接触史、否认疫情接触史。否认化学性物质、放射性物质、有毒物质接触史。否认吸毒史。否认吸烟史。否认饮酒史。否认冶游史。

入院查体

体温36.6℃，脉搏次/分，呼吸20次/分，血压/89mmHg，改良早期预警评分（MEWS）为2分，身高cm，体重64kg。患者神志清楚，发育正常，营养好，回答切题，自动体位，查体合作，步入病房，全身皮肤黏膜未见异常，无肝掌，全身浅表淋巴结无肿大。未见皮下出血点，未见皮疹。巩膜无黄染。口唇无紫绀。颈无抵抗，颈静脉无怒张。右下肺呼吸音消失，左肺呼吸音无异常。心率次/分，律齐；腹平坦，腹壁软，全腹无压痛，无肌紧张及反跳痛，肝脾肋下未触及，肝肾无叩击痛，肠鸣音4次/分。关节无红肿，无杵状指（趾），双下肢无水肿。肌力正常，肌张力正常，生理反射正常，病理反射未引出。

入院后治疗经过

患者入院后完善相关检查，B超定位局麻下行胸腔穿刺术+置管术。抽出黄色胸水，行胸水T-SPOT.TB，浆膜腔积液常规，以及细菌、结核、真菌培养。

年6月15日

胸水T-SPOT.TB结果阳性↑，阴性对照孔：35，抗原A（ESAT-6）孔：98，抗原B（CFP-10）孔：，阳性对照孔：正常。将之前外院肺穿刺病理结果请病理科会诊，结果提示：银染阴性，抗酸染色阳性，发现少量短小的分枝杆菌。

基于患者临床表现及检查结果，推翻了之前隐球菌感染的诊断，拟诊断为“肺结核，结核性胸膜炎”。

年6月21日开始

予六联抗结核治疗：异烟肼0.6g每日1次，利福平0.45g每日1次，乙胺丁醇0.75g每日1次口服，吡嗪酰胺0.5g每日3次口服，阿米卡星0.6g每日1次，莫西沙星0.4g每日1次，同时给予泼尼松20mg每日两次口服，促进胸水吸收防止胸膜粘连，但患者仍有胸闷气促。

年6月23日

在胸外科协助下，对患者行胸腔闭氏引流术，经引流后患者胸闷气促明显缓解，年6月27日拔除引流管，闭合胸腔。继续予以抗结核治疗。

年7月7日，停用阿米卡星，改为异烟肼、利福平、比嗪酰胺、乙胺丁醇（HRZE）+莫西沙星口服治疗，并予年7月11日出院回家休养。

年7月25日至8月4日

患者在医院继续住院治疗，予抗结核治疗，并行右侧胸腔穿刺术一次，胸水检查提示：总蛋白56.3g/L，腺苷脱氨酶20U/L，乳酸脱氢酶U/L，李凡他试验阳性，有核细胞计数1.6×/L，淋巴比例95%，查抗酸杆菌四次均为阴性；胸水铁蛋白.68ng/ml。

同时，年6月于我院抽胸水的培养报告显示，分支杆菌培养阳性。为排除耐药结核的可能，进行分子测序和鉴定，却鉴定提示检出鼻疽诺卡菌，医院住院，方案调整为：左氧氟沙星片0.5g每日1次；利福平胶囊0.45g每日1次；复方磺胺甲噁唑片2片每日3次。

年9月19日至年9月21日

患者在本院住院治疗，继续上述方案治疗。此次出院后，患者病情稳定，体温正常，偶咳嗽、咳痰，无畏寒、发热，无明显咳嗽、咳痰，无发热，无胸痛。

年2月20日

患者来院住院复查随访，无不适主诉，无发热等体征，进一步检查发现患者血象，肝肾功能正常，肺CT显示胸水明显吸收，治疗前与治疗后8个月肺部CT平扫的对照，可见右侧胸腔积液明显减少，右肺炎症明显吸收（图1-4）。嘱患者继续抗感染治疗，每3月来院随访。

图1治疗前胸部CT（肺窗）

图2治疗后胸部CT（肺窗）

图3治疗前胸部CT（纵隔窗）

图4治疗后胸部CT（纵隔窗）

最终诊断

肺鼻疽诺卡菌感染。

病例分析问题1：

患者为何先后经历三次不同诊断，临床上有何相似之处？为何诺卡菌的诊断如此困难？

肺部诺卡菌病具有多种影像学表现，包括单个或多个结节、肺部肿块（有或无空洞）、网状结节性浸润、间质浸润、肺叶实变、胸膜下斑块和胸腔积液等。因此，诺卡菌病在初始时常被误诊为结核病（因为病变常累及肺上叶，且诺卡菌属有弱抗酸性）、侵袭性真菌病或恶性肿瘤。

肺部诺卡菌病的鉴别诊断包括以下疾病：①真菌感染，例如曲霉菌某些种、接合菌病（毛霉菌病）和新生隐球菌；②分枝杆菌感染，例如结核分枝杆菌、鸟-胞内分枝杆菌复合体和堪萨斯分枝杆菌；③细菌感染，例如马红球菌，以及铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯杆菌等革兰阴性杆菌；④恶性肿瘤，例如原发性肺癌和肺转移瘤。

确诊诺卡菌病的困难还可能与通过非侵入性方式获取的标本量不足有关。在一项病例系列研究中，肺部感染中有44%需要侵入性操作来确诊诺卡菌病。若采取侵入性操作，85%~90%的标本培养结果为阳性。即使获取的标本量足够，在实验室中培养获得诺卡菌属也较困难。因此，若怀疑存在诺卡菌感染，应告知临床实验室，以便对送检标本使用特定培养基和染色操作。

检查临床标本有无诺卡菌属时应包括肉眼检查有无颗粒，若发现颗粒，则将其压碎以行显微镜检查。

问题2：

诺卡菌属到底有何微生物学特性？培养上有何特别之处？

诺卡菌病由诺卡菌属中的需氧放线菌引起，是一种罕见的革兰阳性细菌。在临床标本中，通过革兰染色可发现诺卡菌菌种表现为纤细丝状，有时呈珠状的、有分枝的革兰阳性杆菌。在恰当临床情况下，若在临床标本中观察到部分抗酸性丝状分枝状杆菌，则可推定诊断为诺卡菌病。

直接镜检对于诊断极为重要，因为在部分患者中，早期诊断和治疗诺卡菌病与临床结局改善相关。通过抗酸染色（改良Kinyoun）法对微生物染色时，可以最可靠地证实诺卡菌属的抗酸性质。在培养时间较久的培养物中，诺卡菌属常丧失抗酸染色特性。抗酸反应和从琼脂表面延伸的菌丝样结构气生分枝是区分诺卡菌属与其他需氧及厌氧放线菌的简单试验。

大多数常规需氧细菌、真菌和分枝杆菌培养基均可用于培养诺卡菌属。然而，选择性培养基可能有利于减少从带菌部位获得的标本中其他微生物的过度生长。诺卡菌属也可在分枝杆菌属培养基上培养，约20%的诺卡菌可在此类培养基上被分离出来。在常规需氧培养中，诺卡菌的菌落形态多变，从垩白色到产生色素的橙色、黄色或棕色菌落，通常需要5~21日的生长时间。由于大多数常规液体或组织培养在48~72小时后即被丢弃，如果怀疑诺卡菌病，则必须告知实验室工作人员以确保有充足的培养时间。

问题3：

诺卡菌的菌种鉴定现在有哪些方法？哪种方法更为可靠？

诺卡菌属包括超过80种细菌，其中对人致病的至少有33种。采用生化技术在培养标本中鉴定诺卡菌较为困难，且不能精确鉴别不常见的诺卡菌种。

体外药敏研究显示，不同诺卡菌属菌种和菌株的药敏模式通常存在显著差异，表明对所有临床分离株进行菌种鉴定和药敏试验很重要。此外，不同诺卡菌菌种的毒力潜能也可能不同。例如，鼻疽诺卡菌（N.farcinica）是星形诺卡菌（N.asteroides）复合体中最常见的菌种，其毒力也可能比该复合体的其他成员更强。鉴定鼻疽诺卡菌很重要，因为该菌种已显示出对第三代头孢菌素类耐药的特征，还常常对亚胺培南耐药。

使用基质辅助激光解吸电离飞行时间（MALDI-TOF）质谱法技术鉴定诺卡菌属的相关报道越来越多。对于诺卡菌属菌种的鉴定，聚合酶链式反应（PCR）比使用生化检查及药敏试验的常规方法能更准确快速得出结果。此外，测序能在菌种水平进行特异性鉴定。

问题4：

在诺卡菌属感染的组织病理学检查中有何特征性表现？

组织标本的组织病理学最常表现为坏死伴脓肿（包括微脓肿）形成。可能存在多形核白细胞、淋巴细胞、浆细胞和含铁血黄素巨噬细胞的混合细胞浸润。在肺和胸膜组织中发现了类似于结核的伴中央坏死的肉芽肿，但这些表现很少见。组织学染色有时可观察到微生物，包括六胺银染色法和Grocott染色法。

背景知识介绍——诺卡菌病的抗菌治疗选择

目前尚无前瞻性随机试验确定对诺卡菌病最有效的治疗方法。此外，因为这类试验需要大量具有相似临床表现的患者，故开展这类试验的可能性不大。诺卡菌病的两个标志分别是它的相对罕见性和不同患者的临床表现存在多样性。因此，对抗菌药物的选择应基于累积的回顾性经验、对动物模型的研究及体外抗菌活性谱。

诺卡菌属某些种的临床分离株对抗生素的耐药性各异。因此，对严重感染患者应使用2种或3种抗菌药物进行经验性覆盖。对于免疫功能正常宿主的皮肤感染，可使用单药治疗。大多数权威机构推荐将甲氧苄啶和（或）磺胺甲噁唑（TMP-SMX）作为诺卡菌病一线治疗的一部分，若患者对磺胺类药物过敏，如有可能应进行脱敏治疗。若不适宜进行脱敏治疗，或者患者无法耐受磺胺类药物，则应根据临床分离株的药敏试验结果（若可获得）来选择替代药物。

尽管TMP-SMX可成功治疗诺卡菌病，但对于严重感染者，则需要与其他药物联合治疗。对于磺胺药不耐受或过敏以及证实曾有临床治疗失败的患者，也需要使用这些药物。这些药物的选择根据药敏试验结果和诺卡菌属不同种的应答模式而不同。体外药敏试验和疾病的动物模型已证实许多抗生素具有抗诺卡菌的活性，包括阿米卡星、亚胺培南、美罗培南、第三代头孢菌素类（头孢曲松和头孢噻肟）、米诺环素、超广谱氟喹诺酮类药物（例如，莫西沙星）、利奈唑胺、替加环素和氨苯砜。一些个案报告显示，这些药物能成功治疗诺卡菌病患者。很少有报告显示克拉霉素能成功治疗星形诺卡菌感染，无论作为单药治疗还是作为联合治疗方案的一部分。

虽然有限的临床经验表明了利奈唑胺的效果（即使是作为单药治疗），但使用利奈唑胺超过4周可能会带来血液毒性（特别是血小板减少）以及神经毒性（例如，周围神经病变、5-羟色胺综合征）风险。考虑到诺卡菌病的推荐治疗时长（通常为6~12个月），在这种情况下利奈唑胺似乎不太可能被广泛使用。

诺卡菌属中最常见的种具有以下抗菌药物敏感情况：

狭义的星形诺卡菌（N.asteroidessensustricto）通常对TMP-SMX、第三代头孢菌素类（头孢噻肟和头孢曲松）及阿米卡星敏感，已有该微生物对第三代头孢菌素类耐药的报告。其对亚胺培南的耐药性不一（64%~98%的分离株对亚胺培南敏感）。

鼻疽诺卡菌（N.farcinica）均对阿米卡星敏感，但对其他氨基糖甙类抗生素（例如，妥布霉素）耐药。据报道，其许多（但并非所有）分离株对TMP-SMX和米诺环素敏感。鼻疽诺卡菌通常对第三代头孢菌素类耐药。

在20世纪90年代早期的报告中，大多数新星诺卡菌（N.nova）分离株对TMP-SMX和第三代头孢菌素类均敏感，并且大多数分离株依旧对亚胺培南和阿米卡星敏感。

巴西诺卡菌（N.brasiliensis）通常对TMP-SMX和阿米卡星敏感，然而已报告了对头孢曲松的更高水平耐药（81%）。只有20%~30%的分离株对亚胺培南敏感。

很多南非诺卡菌（N.transvalensis）分离株对TMP-SMX（88%）、亚胺培南（90%）和第三代头孢菌素类（50%）敏感。南非诺卡菌通常对阿米卡星和其他氨基糖苷类抗生素耐药。

豚鼠耳炎诺卡菌（N.otitidiscaviarum）通常对TMP-SMX耐药，但是一般对阿米卡星和米诺环素敏感。

诺卡菌属对碳青霉烯类的敏感性有所不同。一项关于多种抗生素对来自超过10种诺卡菌的51株分离株的体外抗菌活性的研究显示，美罗培南的抗菌活性是亚胺培南的1/4，厄他培南的抗菌活性为亚胺培南的1/16。上述所有诺卡菌种均对利奈唑胺敏感。阿莫西林-克拉维酸对诺卡菌的部分分离株有抗菌活性，但是该药口服剂型的使用仅限于诺卡菌所致免疫功能正常宿主的皮肤病变和严重感染经诱导治疗后的抑制治疗。

点评

诺卡菌属感染在临床工作中时有发现。由于其临床表现的特殊性，常会同其他病原体感染相混淆，造成误诊。在治疗上也必须认识到诺卡菌属是一大类细菌，其下有不同分类，而不同种的诺卡菌对药物的敏感性也不同，需要选用相应的抗感染药物治疗。

本例病例可归纳为以下几个特点：

①诊断一波三折，因此对于肺部影像学有异常发现的患者，在没有获得最终病原体鉴定前，临床工作者不应想当然确认患者的诊断，即便是病理和培养提示同一个诊断时。若治疗效果不佳，特别如此例中氟康唑治疗长达数月疗效不佳仍坚持使用是一个重要的教训，应该多问几个为什么？为什么患者病理提示隐球菌，血乳胶凝集试验却阴性？为什么患者分支杆菌培养阳性，按结核治疗效果却不理想？

②我们必须认识到，诺卡菌是一大类细菌，以往认为的诺卡菌感染首选磺胺治疗也有可能效果不佳，因此在培养阳性时，需要做菌种鉴定，有条件时做诺卡菌的药敏试验。这样之后的治疗可能会更加顺利，少走弯路。

③我们还应该注意到，诺卡菌是一类很容易复发的细菌，治疗疗程应该尽量延长，严重的肺部感染须治疗6~12个月或更长时间。

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